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续写HER2传奇!十六年磨砺出的新星“魔法子弹”,让赫赛汀都

发布时间:2019-12-02 11:40:26 已有:437人阅读

许多经典电影都制作了三部曲《教父》、《指环王》和《无间道》,所有这些都是传说。医学史上可以制作三部曲的传说并没有推迟。她患乳腺癌的故事一定是奇异蛋糕的第一个想法。

第一首音乐当然是关于17岁的曲妥珠单抗磨剑的故事,这部电影将继续制作续集。上月宣布的2019年拉斯克临床医学研究奖授予了对曲妥珠单抗[1]的发展做出突出贡献的三位科学家。“诺贝尔奖风向标”的认可可以不在镜子里出现吗?

我不知道这三位老板将来能否获得诺贝尔奖...

(照片来源:pixabay)

然而,第二部分是关于pertuzumab,他经历了一次史诗般的逆转。其“第三方干预”将曲妥珠单抗+化疗的经典方案转变为her2双靶向单克隆抗体+化疗,从而扫除了her2乳腺癌治疗的三大障碍:晚期、佐剂和新佐剂。

至于第三部分,它是Emtricitazumab,即t-dm1,它是冉冉的一颗冉冉升起的新星。Her2靶向治疗现在已经形成了一支多武器战斗队,但是t-dm1,与曲妥珠单抗成一条连续线,现在应该是延续这一传奇的最强有力的候选者。

移动,拉出移动和突破移动

癌症是电影中完美的反派。抗癌药物赢得巨大胜利是罕见的。相反,癌细胞已经将抗癌药物相互转化并产生耐药性。各种戏法都可以编成武林秘籍。比曲妥珠单抗更强也不例外,它可用于切除her2乳腺癌。

癌细胞可以逃避单克隆抗体介导的免疫杀伤,或者使her2下游信号通路和性激素通路“随机应变”;her2自身的结构变化使其难以结合单克隆抗体。即使her2直接切断壁虎尾巴的细胞外片段,但是细胞内片段仍然可以促进癌细胞的增殖[2-3]...

老实说,曲妥珠单抗的耐药机制尚未完全阐明。

(照片来源:临床癌症研究)

有这么多窍门,所有癌细胞都去侠义岛进一步研究了吗?然而,许多医生在临床实践中发现了一个现象:对于使用曲妥珠单抗治疗后病情恶化的患者,继续使用曲妥珠单抗治疗仍可带来临床益处,[4-6]。

换句话说,癌细胞对药物有抵抗力,但不能完全脱离靶向药物的范围。此外,这不是her2的专利,在肺癌her2家族的egfr靶向治疗中也存在类似的情况,[7]。患者通常认为必须停止靶向药物的耐药性,这是非常错误的。

在耐药机制中,结合位点的变化通常是导致靶向治疗效果有限的主要原因。例如,上面的学名p95her2“壁虎有一条折断的尾巴”,这在her2乳腺癌[8中相当常见,并且也有相对罕见的变化,例如δ16 her 2和muc4。

看左下角。是的,p95是壁虎折断尾巴的地方。

(图片来源:nejm)

作为一种基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物,t-dm1的准确递送和内爆破依赖于单克隆抗体的捕获靶位。只要没有p95her2这样的变化,并且结合位点仍然存在,它就可以在理论上起作用,并且不会受到耐药性机制(如信号通路变化)的显著影响。

一方面,机制的可获得性是迫切的临床需要,这是t-dm1给予her2乳腺癌治疗和辅助曲妥珠单抗这些前辈的另一个主要原因。

Tratuzumab不仅大大延长了晚期患者的生存时间,而且对早期患者也有显著的益处。几种辅助疗法的长期随访数据显示,早期患者癌症复发率10年来一直在70%左右,[9-10]。新辅助疗法的应用进一步降低了复发的风险。

但风险毕竟没有降到零,是吗?根据实际数据,治疗后复发和转移的her2乳腺癌目前占her2乳腺癌所有转移患者的一半以上,并且比诊断时的转移更危险。患者的存活时间明显短于[。

更恶性的癌症需要更强有力的治疗,这是t-dm1的固有使命。但是为了完成这个任务,t-dm1已经完全经历了16年的训练。

所有的箭都在一起,错了,所有的药物都在一起!

(照片来源:pixabay)

为了探索,我们必须勇敢地攀登高峰。

站在巨人的肩膀上,一点也不容易。毕竟,起点越高,继续攀登就越困难。超越像曲妥珠单抗这样的经典药物有多容易?然而,1998年,在曲妥珠单抗获得批准的第二天,t-dm1的研究和开发开始于[12]。

根据马克·斯利沃科夫斯基,一位参与了她的两部三部曲的著名科学家的说法,这种永无止境的态度实际上并不容易。“开发t-dm1的想法起初没有得到大力支持,因为在那个时候,基因泰克不是一家生产抗癌药物的公司。”

her2团队最初规模很小,很精致,每个人都忙于审批曲妥珠单抗、适应症应用、专家会议讨论以及支持测试和诊断...但就像开发曲妥珠单抗一样,我们最终摆脱了对t-dm1开发的疑虑。

马克·斯利沃科夫斯基和他的同事都知道曲妥珠单抗当时并没有“治愈”晚期乳腺癌患者。在第一次成功的三期临床试验中,只有50%的患者对[疗法有反应。作为乳腺癌治疗探索的先驱,他们现在睡觉还为时过早。

光是这种进取精神就值得称赞。

(照片来源:pixabay)

说到这里,基因泰克的团队从一个非常好的基础开始。例如,her2,一个很好的靶标,有稳定的千克抗体供应,以及来自国外的连接技术和毒理学家关于预防副作用的充分咨询。但是即使有了这些基础,谜题也必须一个接一个地解决。

例如,药物与抗体的比率。抗体携带更多药物还是更少药物更好?在抗体偶联药物的新世界里,每个人都感觉到了河对岸的石头,甚至在第二天接受过夜治疗的老鼠也因太强的副作用而中毒。

四年后,马克·斯基和他的同事们认为他们已经达到了成功的门槛。然而,早期接头的不稳定性导致动物实验中一盆冷水泼在头上:第一版抗体偶联物甚至没有资格进行临床试验。

此时需要的是咬紧牙关,不要放弃,清理炉子,重新开始。2006年,转向第二代连接器技术的t-dm1最终诞生并进入临床试验阶段。在t-dm1被fda批准上市之前,又经历了七年的激烈战斗。

十六年、十七年、二十年,三部曲拍摄并不容易

(照片来源:pixabay)

她第二部长篇小说的第三部分最后写了什么?

我是一名新球员,擅长精英格斗。

目前,t-dm1有两个主要指标。用《亮剑》中的经典台词,可以用高超的技巧弹奏。

第一个适应症当然是her2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。其范围不仅包括一线治疗后疾病进展的患者,还包括早期乳腺癌辅助治疗完成后6个月内复发的患者。艾米莉亚试验的成功为t-dm1在二线治疗中提供了坚实的立足点。

与her2靶向药物拉帕替尼+化疗相比,t-dm1单药治疗不仅延长了总生存期5.8个月,而且将严重不良事件的发生率从57%降至41%[14],这使得t-dm1成为美国临床肿瘤学会(asco) [15推荐的二线治疗首选药物。

t-dm1的成功导致对手直接降级。

(图片来源:柳叶刀肿瘤学)

T-dm1也是二线后继续治疗的好球员。与曲妥珠单抗+化疗、曲妥珠单抗+内分泌治疗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、单纯化疗等多种方案相比,具有明显的生存优势,[16]。

稍微令人遗憾的是,t-dm1在一线治疗中未能显著超过经典的曲妥珠单抗+化疗方案[17],但它仍然超过了50个月的总生存期[18],使得t-dm1被列入nccn指南推荐的高级一线治疗中,主要针对不适合紫杉醇化疗的患者。

然而,t-dm1的第二个适应症,即辅助治疗,仍然需要从新的辅助治疗开始。目前,在her2乳腺癌的治疗中,新辅助+手术+辅助的系统已经成熟,曲妥珠单抗将参与整个过程,但不同患者的预后肯定是不同的。

长期随访表明,新辅助治疗后残留肿瘤越多,患者预后越差。然而,至少40%的her2乳腺癌患者在新的辅助治疗后不能达到完全的病理缓解。这些患者在5年内复发的风险不低于20%,少数风险甚至接近80%[19]!

当然,新辅助+手术不是100%治愈癌症,但是80%的风险太高...

(照片来源:pixabay)

当然,癌症复发的风险越低越好。在这些新辅助治疗后残留肿瘤患者的凯瑟琳试验中,t-dm1在辅助治疗中最终显示出其“强于靶向”的一面。

在辅助治疗后的3年内,t-dm1组的无创癌生存率(idfs)达到88.3%,相比曲妥珠单抗单药治疗组的77%,患者患浸润性乳腺癌或死亡的风险降低了50%[20]!这一良好结果使得t-dm1今年获得了fda的第二次适应症批准。

如果结合帕妥昔单抗+特拉图祖+化疗新辅助疗法的优异表现,t-dm1的评分卡可能会更好。尽管花了这么多年时间,her2抗体靶向药物小组才刚刚开始,好戏可能还在后头。

像每一种雄心勃勃的新抗癌药物一样,t-dm1仍在探索更多的可能性,例如与乳腺癌免疫疗法携手合作。在多种癌症的her2篮子试验中,t-dm1已达到44%的初步目标缓解率,前景相当好,[21]。

篮子测试中的病人真的被称为“救命稻草”

(照片来源:pixabay)

此外,这些成就一点也不虚幻,因为t-dm1在中国的正式登陆已经不远了。换句话说,emmettuzumab的译名相当优雅。优雅和美丽?毕竟,这是乳腺癌患者生存的新希望。这样的名字似乎不算太多。

参考:

1 . http://www . laskerfoundation . org/awards/show/herceptin-targeted-抗体-治疗-乳腺癌/

[2][:乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药性.临床癌症研究,2009,15(24): 7479-7491。

3.luque-cabal m,garcía-teijido p,fernández-pérez y,等. her2扩增乳腺癌中抗曲妥珠单抗的机制及克服策略[j .临床医学洞察:肿瘤学,2016,10:CMOS。s34537。

[4]特罗建明,安托万,樊尚-所罗门,等.曲妥珠单抗在常规临床实践中和转移性乳腺癌患者进展后的疗效:观察性赫曼研究[.肿瘤学家,2010,15(8): 799-809。

5.jackisch c,welslau m,schoenegg w,等.曲妥珠单抗治疗晚期/转移性乳腺癌超越疾病进展对生存率的影响——来自德国[的一项前瞻性观察性研究.乳房,2014,23(5): 603-608。

[6]冯敏克维茨,杜波依斯,施密特,等.曲妥珠单抗超越人类表皮生长因子受体2的进展——阳性晚期乳腺癌:德国乳腺组织26/乳腺国际组织03-05研究[.临床肿瘤学杂志,2009,27(12): 1999-2006。

7.asami k,okuma t,hirashima t,等.吉非替尼持续治疗进展性疾病对激活egfr突变的患者有益[.肺癌,2013,79(3): 276-282。

8.molina m a,sáez r,ramsey e,等. NH2-末端截短的her-2蛋白但不是全长受体与人乳腺癌的淋巴结转移有关[j]。临床癌症研究,2002,8(2): 347-353。

9.cameron d,piccartgebhart m,gelber r d,等. her2阳性早期乳腺癌辅助化疗后曲妥珠单抗的11年随访:herceptin佐剂(hera)试验的最终分析[.柳叶刀,2017,389(10075): 1195-1205。

摘要S5-04:BCI rg-006的10年随访,比较阿霉素加环磷酰胺、多西紫杉醇(ac→t)加阿霉素加环磷酰胺、多西紫杉醇和曲妥珠单抗(ac→th)加多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗(tch)治疗her2+早期乳腺癌[j】。癌症研究,2016,76(4补编):s5-04。

11 . malmgren j . a .,mayer m .,atwood m .,等.新发和复发转移性乳腺癌的不同表现和生存率:1990-2010年[.乳腺癌研究和治疗,2018,167(2): 579-590。

12 . https://xconomy . com/San-Francisco/2010/06/14/genentechs-enforced-up-her ceptin-the-odyssey-to-a-more-power-乳腺癌-药物

13 . slamon d . j .,leyland-jones b .,shak s,等.使用化疗加抗her2单克隆抗体治疗过度表达her2的转移性乳腺癌[[j]。新英格兰医学杂志,2001,344(11): 783-792。

14.diéras v,miles d,verma s,et al . trastuzumab emtansine与卡培他滨加拉帕替尼治疗之前接受her2阳性晚期乳腺癌(emilia)的患者:一项对最终总生存率的描述性分析,来自一项随机、开放标签的3期试验,[j]。柳叶刀肿瘤学,2017,18(6): 732-742。

15.giordano s h,temin s,chandarlapaty s,等.临床肿瘤学杂志,2018,36(26): 2736-2740。

16.krop i,kim s b,gonzález-martín a,et al . trastuzumab emtansine与医生选择的预处理her2阳性晚期乳腺癌治疗(th3resa):一项随机、开放标签、3期试验,[j]。柳叶刀肿瘤学,2014,15(7): 689-699。

17 . Perez e . a,barrios c,eiermann w,等.曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2(阳性晚期乳腺癌:玛丽安三期研究的主要结果,[j .)。临床肿瘤学杂志,2017,35(2): 141。

18.perez e a,barrios c,eiermann w,等.曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2-阳性晚期乳腺癌:有或无帕妥珠单抗与有紫杉烷的曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2-阳性晚期乳腺癌:玛丽安[的最终结果]。癌症,2019年。

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冯敏奎,黄春生,马诺米,等。曲妥珠单抗治疗残余浸润性her2阳性乳腺癌[。新英格兰医学杂志,2019,380(7): 617-628。

[21]李伯泰,沈瑞,博诺科雷,等.用于her2突变型肺癌患者的ado-trastzumab em tansine:来自ii期篮子试验的结果[.临床肿瘤学杂志,2018,36(24): 2532。

资料来源:罗氏

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